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由中国医学科学院皮肤病医院（研究所）、中南大学湘雅二医院和台湾长庚纪念医院联合国外多家医院共同合作开展别嘌醇所致重症药疹的表观遗传标记物研究，首次发现通过ITGB2甲基化水平检测可以提高对别嘌醇诱导的重症药疹的预测准确性。该研究成果近日发表在国际知名免疫学期刊《临床免疫学》杂志 (Clinical Immunology, JCR Q1区，IF=10.19)，题为《DNA methylation of ITGB2 contributes to allopurinol hypersensitivity》。中南大学湘雅二医院皮肤性病科主治医师刘昱、台湾长庚纪念医院助理研究员王壯維并列第一作者；中国医学科学院免疫性皮肤病基础与转化研究重点实验室主任、医学表观基因组学湖南省重点实验室主任陆前进教授、中国医学科学院皮肤病医院（研究所）、中南大学湘雅二医院、湖南省皮肤重大疾病与皮肤健康临床医学研究中心主任赵明教授、厦门长庚医院副院长、台湾台北林口长庚医院皮肤部主任钟文宏教授为本文共同通讯作者。
别嘌呤醇是一种有效治疗痛风和高尿酸血症的药物，自20世纪60年代以来被广泛使用，在大多数患者中耐受良好。然而，在小部分患者中，别嘌醇可以诱发药物超敏反应，导致危及生命的重症药疹的发生。钟文宏教授团队早在2005年发现携带HLA-B*58:01基因型的患者服用别嘌醇后发生重症药疹的几率大大增加(Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9.)，这一研究成果已在临床应用。然而，经过多年的临床实践，我们发现仍有一部分HLA-B*58:01等位基因阴性的患者服用别嘌醇后发生了重症药疹，亦有少数携带HLA-B*58:1等位基因的患者服用别嘌醇后没有发生重症药疹，这表明除基因多态性外，还有其他机制参与了别嘌醇所致重症药疹的发生。大量的研究证明表观遗传异常在炎症、自身免疫性疾病和变态反应性疾病发生发展中起重要作用。鉴于DNA甲基化状态可以调节基因表达以及环境和遗传因素之间的相互作用，表观基因组研究可能为别嘌醇所致重症药疹的发生揭示新的分子靶点，进一步提高用药前筛查的准确性。近年来陆前进教授团队与钟文宏教授团队联合开展重症药疹国际多中心DNA甲基化标志物研究。根据患者是否耐受别嘌醇及是否携带HLA-B*58:1等位基因，将来自中国大陆、中国台湾、马来西亚和加拿大的231例样本分为四组：HLA-B*58:1（+）重症药疹组、HLA-B*58:1（+）耐受组、HLA-B*58:1（-）重症药疹组、HLA-B*58:1（-）耐受组，对四组患者共计62例样本进行了全基因组甲基化芯片检测（Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip (850 k)），从中筛选出差异甲基化基因ITGB2。相较于别嘌醇耐受患者，ITGB2基因位点在HLA-B*58:1（+）和HLA-B*58:1（-）重症药疹患者中均呈现高甲基化。在之后的验证试验中，进一步证实了ITGB2基因位点高甲基化是别嘌醇所致重症药疹的标志物，并发现ITGB2基因位点甲基化水平和重症药疹表型存在相关性。联合HLA-B*58:01基因分型和ITGB2甲基化水平检测可以提高对别嘌醇诱导的重症药疹的预测准确性（AUC值高达0.9387（95%CI 0.9089–0.9684），而单独HLA-B*58:1基因分型的AUC值为0.8557（95%CI0.8030–0.9083））。该研究为别嘌醇所致重症药疹的预测提供了新标志物，尤其是对未携带HLA-B*58:01等位基因的患者是否可以使用别嘌呤醇具有重要指导意义。接下来两个团队将就ITGB2甲基化标志物的临床推广应用及其在重症药疹发病机制中的作用开展深入的合作研究。
陆前进教授团队多年来致力于研究表观遗传学在炎症性、自身免疫性疾病发病机制及诊断与治疗中作用，先后在国际著名期刊Lancet, JAMA, Blood，J Clin Invest, Nat Commun，Ann Rheum Dis, J Exp Med等杂志发表了一系列高水平研究论文。陆前进教授团队先后研究开发了系统性红斑狼疮DNA甲基化诊断标志物、银屑病关节炎DNA甲基化标志物、成人Still病DNA甲基化标志物、重症药疹DNA甲基化标志物，首创系统性红斑狼疮DNA甲基化诊断技术，在临床推广应用，为免疫相关性复杂疾病的精准诊断做出了重要贡献。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1521661623000293?via%3Dihub
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