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2023年9月15日是第二十个世界淋巴瘤日。淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的常见恶性肿瘤，也是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤之一。数据显示，我国每年约有10万名新发淋巴瘤患者。淋巴瘤的治疗成为业界十分关注的问题。

CAR-T输注 肿块消失

吴先生（化名）是一名朴实的农民，育有2个女儿，生活并不富裕，但一家四口其乐融融。不幸从5年前开始，这天吴先生干农活后出现腰疼，起初他以为只是劳动损伤，吃止痛片后疼痛就能好转，但慢慢的，止痛片不再有效果。

不得已，持续疼痛2个月后，吴先生去当地医院就诊，增强CT检查发现腹腔内大肿块，肿瘤活检确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，PET/CT检查提示淋巴瘤还扩散到睾丸及多处淋巴结。吴先生很乐观，检查完成后马上开始多次大剂量化疗，同时多次腰穿鞘内化疗。化疗副作用很大，吴先生每个疗程都会经历恶心呕吐、胃口差、化疗后白细胞减少及发热等痛苦，即便如此，吴先生都咬牙坚持了下来。

然而，令吴先生绝望的是，肿块短暂缩小后竟又进行性增大，多种化疗方案均不管用。失落的吴先生慕名找到浙大二院血液内科主任钱文斌教授，钱教授推荐吴先生参与CAR-T细胞治疗临床试验。在经历采血（淋巴细胞分离）以及长达1个月焦急等待后，吴先生得以入院化疗，接受CAR-T输注，后出现了发热、腹泻、缺氧等副作用（细胞因子释放综合症，即所谓CRS反应），但效果却很好——肿块神奇般地消失了。吴先生有幸成为国内最早吃到“CAR-T螃蟹”的患者。

肿瘤复发 尝试新疗法

时间飞逝，转眼4年过去了，就当吴先生认为自己已经与淋巴瘤君彻底byebye时，一天他的臀部疼痛来袭，PET/CT检查发现尾骶部新发肿块，肿块穿刺证实淋巴瘤复发。吴先生顿感晴天霹雳，他清楚地知道，复发的淋巴瘤恶性度极高，常规大化疗通常效果不佳，前景非常渺茫......自己该何去何从？

心灰意冷的吴先生再次找到钱文斌教授，钱教授安慰并鼓励吴先生，推荐他参与最新的CAR-NK细胞治疗临床试验。与CAR-T治疗不同，CAR-NK治疗不需要采患者的血（淋巴细胞分离），CAR-NK细胞是来自脐带血的制备。吴先生只等待了2周就接到了CAR-NK治疗的住院通知。与CAR-T治疗过程相同，吴先生先接受化疗，后再接受CAR-NK细胞输注，但令吴先生意外的是，CAR-NK治疗后他没有经历发热、缺氧等CAR-T治疗过程中的常见副作用。1个月后，吴先生再次进行PET/CT评估，尾骶部肿块又一次神奇般的消失了（图1），吴先生激动地流泪。目前吴先生仍在密切随访中，CAR-NK后3月的检查提示疾病仍处于缓解状态。

CAR-NK治疗前后PET/CT图片

CAR-NK疗法 弥补不足

提到“治愈性”抗淋巴瘤疗法CAR-T治疗，几乎无人不知。在过去十年中，自体CAR-T疗法彻底改变了大B细胞淋巴瘤的治疗模式。通过CAR-T疗法，可以观察到40-60%的患者的长期反应。目前，国内已有2种商品化CAR-T疗法获得市场授权，用于CD19+大B细胞淋巴瘤治疗。然而，CAR-T疗法在使用上仍面临诸多障碍和实际问题，如等待时间长、T细胞采集不足或功能缺陷、毒副作用大及费用昂贵等。更让人遗憾的是，仍有接近一半的病人对CAR-T治疗无效或者后期复发。一旦出现耐药或疾病复发，这些患者预后非常不理想，急需新疗法的出现。

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞)，是一类先天淋巴细胞，具有识别和消除病毒感染细胞及肿瘤细胞的能力。CAR-NK的构建方法和CAR-T类似，利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR结构，相当于是给NK细胞装上了“GPS导航”系统，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞。

CAR-NK细胞制备可来源于自体NK细胞，还可以使用NK细胞系，干细胞分化NK，脐带血NK细胞等。钱文斌教授表示，CAR-NK疗法最大的优势是没有CAR-T细胞的严重毒副作用，同时具有细胞来源更广、起效更快、制备时间更短及成本效益更高等优势，有望成为CAR-T细胞治疗的替代选择。

浙大二院血液内科是国内CAR-T细胞治疗的先行者，在全国细胞治疗领域享有盛誉。近年来，浙大二院血液内科正在开展CAR-NK细胞治疗大B细胞淋巴瘤的临床试验2项，早期数据令人鼓舞，为广大难治性淋巴瘤患者特别是CAR-T治疗后复发患者带来了希望。

文字：血液内科 袁相贵，许紫莹

审核：陈国忠 钱文斌 方序

责编：许紫莹

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