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2023年10月 18日，中山大学附属第三医院肾内科彭晖教授的研究团队联合美国贝勒医学院肾脏科胡兆永教授在Nature子刊《自然-通讯》杂志（Nature Communications，IF 16.6/Q1）在线发表了题为“Reprogramming of cis-regulatory networks during skeletal muscle atrophy in male mice”的研究成果，揭示了骨骼肌萎缩的基因转录调控网络新机制。

图1：文章信息

骨骼肌约占人体全身质量的40%，在机体运动、葡萄糖和脂质代谢以及蛋白质储存起着至关重要的作用。骨骼肌萎缩是多种慢性疾病，如慢性肾脏病、糖尿病、心力衰竭、肥胖等的常见并发症，可增加上述疾病的死亡率。解析其中的转录调控网络是理解慢性病相关骨骼肌萎缩发生机制并进行防治的重要环节。

为了理解骨骼肌细胞的结构维护、新陈代谢以及对环境响应的基因转录基础，研究团队对小鼠骨骼肌进行了单细胞核测序（snRNA-seq）及配对的单细胞核染色质可及性（snATAC-seq）检测，展示了骨骼肌萎缩时完整的顺式调控元件及其动态活性图谱（图 2）。

图2：骨骼肌萎缩时完整的顺式调控元件及其动态活性图谱

该研究进一步通过对比正常骨骼肌和去神经萎缩的骨骼肌中染色质可及区域的图谱，鉴定了细胞类型特异性顺式调节网络，提出介导骨骼肌肌核类型之间过渡时的动态调控回路。更重要的是，通过比较正常和受损的骨骼肌，描绘了骨骼肌在应答去神经损伤时转录调控网络的重塑，详细描述了启动子/增强子与目标基因之间的相互作用（图 2）。不仅如此，该研究还揭示了一个描述骨骼肌萎缩调控网络的转录因子的层次结构，确定了ELK4作为一个关键的骨骼肌萎缩相关的转录因子，通过TGF-β1的调控引发肌肉萎缩。这项研究为我们提供了丰富的基因组资源，对于解码骨骼肌在生理和病理状态下的调控动态至关重要。

图3：骨骼肌应答去神经损伤时转启动子/增强子与目标基因间的相互作用

该研究首次使用匹配的单细胞核染色质可及性和RNA测序技术来创建骨骼肌的染色质可及性区域图谱，明确识别了与骨骼肌特定细胞类型相关的转录调控网络，在详细描述了骨骼肌去神经损伤应答中转录调控网络的重塑，并第一次发现ELK4是其中一个关键的转录因子，通过调控TGF-β1引发骨骼肌萎缩。该研究将为防治慢性病导致的骨骼肌萎缩带来新希望。

中山大学附属第三医院肾内科的林洪春博士为该文的第一作者，中山大学附属第三医院的彭晖教授与贝勒医学院的胡兆永教授共同并列通讯作者。胡兆永和彭晖教授的研究团队长期致力于合作研究慢性肾脏病与骨骼肌萎缩的防治，该文是继2017 年以来两个团队合作的第2篇Nature Communications。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42313-3

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