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        北京时间2023年7月24日晚，吴一龙教授团队于国际医学顶刊杂志《自然医学》（IF：82.9）上发表了大型伞式研究（CTONG1702）的第七个臂组（HER2-arm）的研究结果和同期开展的观察性真实世界研究（CTONG 1705）的部分数据结果。该研究首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，为全面收集患者的研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更高效率、更全面反映药物疗效的临床研究设计方法。

成果在顶刊发表

临床矛盾：临床试验的高入组门槛与罕见靶点的未满足临床需求

        在生物标志物驱动治疗的时代，由于罕见突变的发生率较低，携带这类基因变异的患者数量有限，极大的延长了靶向药物的研发周期，使得患者长时间不能接受可能有效的靶向药物，临床试验是这类患者接触最前沿药物的宝贵机会。据统计，仅有44.8%的癌症患者有机会参加临床试验，而其中将近一半（21.9%）的癌症患者因为入组标准等限制而被排除在外。虽然严格的入组标准保证了受试者人群的同质性，但是过度严格的条件不仅会剥夺了部分罕见突变患者接触前沿研究药物的机会，其研究结果也往往无法代表真实世界中此类患者的疗效和安全性。

设计革新：开展“以患者为中心”的创新性临床试验模式

        吴一龙教授表示，“这是一种以研究为中心的试验，而不是以患者为中心的临床试验，考虑到抗癌新药研发的周期漫长，不能入组的晚期患者大概率将迎来悲剧性结局。”因此，2018年7月，吴一龙教授具有远见性地牵头启动一项“以患者为中心”的全国多中心研究（CTONG1702和CTONG1705）。该研究通过中心实验室的二代测序平台对肿瘤组织进行统一检测，富集具有罕见基因变异的非小细胞肺癌患者。符合CTONG1702研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列”；携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”。由于各种原因不愿入组CTONG1702研究、携带罕见靶点的患者，进入观察性真实世界研究CTONG1705（真实世界队列），接受临床常规治疗。这样通过扩展入组标准，使得被排除在外的患者也有机会接受前沿的药物治疗，增加了研究药物治疗更广泛患者人群的疗效和安全性数据，同时也观察了真实世界中接收临床常规治疗的患者临床结局，为更广泛患者群体提供药物疗效和安全性信息。

研究设计图示


采用伞式研究图示

        此次发表主要报道了初治HER2突变型晚期非小细胞一线接受pyrotinib的疗效和安全性以及真实世界队列的临床结局。吴一龙教授表示，“本研究病例数不是很多，药物疗效也并不惊艳，之所以会被国际排名第11位的顶级期刊《自然医学》看中刊发，完全在于研究设计的新颖性。这是首个在同一时间段内入组、但又是非直接比较的、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，其前瞻性和实用性非常强。”

        通过应用当前的以患者为中心的研究设计，不仅扩大了罕见基因突变患者接受多种新治疗的机会，还提高了包括吡咯替尼在内的研究药物在更广泛人群中的普适性。类似的研究设计模式（如针对ALK融合的CTONG2203）也正在广东省人民医院如火如荼地筹备当中。

        本文第一作者为暨南大学附属第一医院刘思阳博士后、广东省人民医院肺癌研究所涂海燕主任医师、广东省人民医院肺癌研究所魏雪武博士，通讯作者为广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授、广东省人民医院肺癌研究所周清教授、暨南大学李扬秋教授。

肺研所

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